一试验项目

PD-1（信迪利单抗）联合化疗治疗高级别（G3）神经内分泌肿瘤的 I 期研究

二药物名称

重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液

三招募人群

神经内分泌肿瘤

四入选标准

队列 1：经组织学或细胞学证实的、不能手术的局部进展期、复发或转移性高级别（G3）神经内分泌肿瘤一线初治患者；Ki-67 指数>20%；未接受过针对晚期疾病的化疗，或系统性辅助治疗结束超过 6 个月出现进展。

队列 2：经组织学或细胞学证实的、一线系统性标准治疗失败或不能耐受的晚期高级别（G3）神经内分泌肿瘤；必须是高级别（G3） 神经内分泌肿瘤，Ki-67 指数>20%；对于针对神经内分泌肿瘤给予的辅助、新辅助化疗，如果在完成治疗的 6 个月内发生局部复发或远处转移，则认为该治疗为一线治疗，该患者可以入组该队列。

4.签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

5.年龄≥ 18 周岁且 ≤70 周岁。

6.预期生存时间≥12 周。

7.根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST v1.1），有至少 1 个可测量或可评估病灶。

8.根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，下文中简称 ECOG PS 评分）为 0 或 1 分。

9.育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后 6 个月采取有效的避孕措施（见 5.7.2 部分表 24）。

10.具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：1)血常规：绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（platelet, PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0g/dL。2)肝功能：血清总胆红素（total bilirubin, TBIL）≤1.5×正常上限（upper limit of normal value, ULN）；对于 HCC、肝转移或者具有 Gilbert 综合征病史/ 疑似该病的患者（持续或复发性高胆红素血症，主要为非结合胆红素高，无溶血或肝脏病变证据），TBIL≤3×ULN；对于无 HCC 和 肝 转 移 的 患 者 ， 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （alanine aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase, AST）≤2.5×ULN；在 HCC 或者具有肝转移的患者，ALT 或 AST ≤ 5×ULN。

11.（因字数限制接上一条）3)肾功能：血清肌酐（creatinine, Cr）≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（clearance of creatinine, CCr）≥ 50mL/min；尿常规结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者，应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿液中的蛋白定量<1g。4)凝血功能：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）和国际标准化比率（international normalized ratio, INR）≤1.5× ULN。5)促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）或游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）在正常范围内。

五

排除标准

1.既往曾暴露于任何抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体。

2. 在既往接受任何免疫治疗药物期间出现过任何 NCI CTCAE v4.03≥3 级 irAE。患者如果接受过 ipilimumab 治疗不允许入组， 除非符合所有以下标准：pilimumab 相关的irAE 完全恢复，且irAE的治疗在首剂研究治疗 4 周之前结束；首次 ipilimumab 给药距首剂研究治疗至少 12 周，末次 ipilimumab 给药距首剂研究治疗至少 6 周；使用 ipilimumab 未产生 4 级 irAE 以及未出现需要治疗超过 4 周的 3 级 irAE；末次 ipilimumab 给药后明确的疾病进

展。

3. 同时参与另一项干预性临床研究，除非参与观察性（非干预性）

临床研究或处于干预性研究的随访阶段。

4. 在首剂研究治疗之前 4 周之内接受过任何研究性药物。

5. 在首剂研究治疗之前 3 周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等）；首剂研究治疗前 6 周之内接受最后一剂生物制品、亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗（如果接受的生物制品同时也属于抗肿瘤内分泌治疗目的，

参照“在首剂研究治疗之前 3 周之内接受最后一剂”这一要求）。

6. 在首剂研究治疗之前 4 周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激

素）。允许为预处理或特殊检查进行的糖皮质激素给药。

7. 在首剂研究治疗之前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫

苗。

8. 在首剂研究治疗之前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、

开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。

9. 在首剂研究治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至 NCI

CTCAE v4.03 0 级或 1 级的毒性（不包括脱发）。

10. 既往接受过全骨盆放疗。

11. 已知软脑脊膜转移患者；已知其他经治疗未有效控制的或未经治疗的中枢神经系统转移的患者，接受过治疗且症状稳定、在首剂研究治疗之前≥4 周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况

除外。

12. 活动性、已知的自身免疫性疾病（参考附件 5）或既往 2 年内的该病病史（在近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 1 型糖尿病患者可以入组）。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需要根据研究者判断确认是否存在自

身免疫性疾病。

13. 已知原发性免疫缺陷病史。

14. 已知肺结核病史。

15. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

16. 已知对于任何信迪利单抗制剂成分过敏；患者既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应；针对 Ib 期研究队列 D，患者既往对培美曲塞或顺铂过敏，或患者无法或不愿意接受叶酸和/或维生素B12 治疗；针对 Ib 期研究队列 E，患者既往对顺铂或吉西他滨过敏；针对 Ib 期研究队列 F，患者既往对卡培他滨或奥沙利铂过敏；针对 Ib 期 G 队列，患者既往对依托泊苷或顺铂过敏；针对 Ib 期

H 队列，患者既往对伊立替康或 5-FU 过敏。

17. 未控制的并发性疾病包括但不限于：HIV 感染者（HIV 抗体阳性）。处于活动期或临床控制不佳的严重感染。症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）或症状性或控制不佳的心律失常。即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。在入选治疗前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作。需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前 3 个月内必须接受内镜评估。在入选研究前 3 个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的 3 或 4 级胃肠道/静脉曲张出血事件。在入组前 3 个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血

栓栓塞）。不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性。肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或更为严重肝硬化（Child-Pugh 分级参考附件 7）。肠梗阻或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。

18. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者（对于信迪利单抗单药治疗患者， 如果 HBsAg 阳性但是 HBV DNA 拷贝数？1×104/ml，则允许入组；对于信迪利单抗联合化疗治疗患者，如果 HBsAg 阳性但是 HBV DNA 低于检测下限才能允许入组，预防和治疗要求参照慢性乙型肝炎防治指南 2015 年版；丙型肝炎处于非

活动期允许入组）。

19. 在入选研究前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。

20. 间质性肺病（包括既往史和现患，参考附件 6）

21. 临床不可控制的第三间隙积液，如入组前不能通过引流或其他

方法控制的胸水和腹水。

22. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥根年无已知的活动性疾病并且复发的风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；

经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。

23. 妊娠或哺乳的女性患者。

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