奥希替尼——肺癌治疗总生存数据显著延长生存期
这几天，欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）正在如火如荼进行，多项重磅研究数据首次被公布。昨天，我看到了万众期待的三代EGFR靶向药物奥希替尼（商品名：泰瑞沙），用于一线肺癌治疗的总生存数据！2019年8月9号，阿斯利康公司已经提前宣布奥希替尼的一线治疗试验取得了成功，比起一代靶向药，显著延长了患者生存期。我们一直在等待详细结果，这次终于看到了：一线使用奥希替尼，患者中位生存时间达到38.6个月。试验中的对照组，使用一代靶向药（吉非替尼或厄洛替尼）的患者，中位生存时间为31.8个月。https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20191012/4bcbed9b053b4ef9a686f6dcc5d8864d.JPG奥希替尼——肺癌治疗总生存数据显著延长生存期历史上，使用一代靶向药的中位生存期是20～30个月，而最近二代药达克替尼创造了34.1个月的新纪录。这次奥希替尼再次打破这个记录！奥希替尼的优势从另一个数据也能看出来：在这个临床试验进行到3年的时候，奥希替尼还有28%的患者在继续接受治疗，而对照组只剩下了9%。下图展示了EGFR各种靶向药在肺癌一线治疗的临床试验数据（注意，各个研究入组患者并不完全相同，不能直接互相比较）。https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20191012/30abd868c76c4991b014f60ac55f9761.JPG
奥希替尼不仅创造了史上单药最长的总生存记录，也创造了最长的无进展生存记录，18.9个月。其实早在2018年初，根据其它优异数据（中位无进展生存，中位持续缓解时间等），美国FDA已经批准了奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。就在上个月，中国也批准了同样的适应症。（扩展阅读：重磅！奥希替尼（泰瑞沙）终于在中国获批一线用药！）在最新的2019版NCCN指南中，奥希替尼也获得一线治疗的优先（preferred）推荐，这是该指南历史上第一次出现EGFR靶向药物的优先推荐。随后，奥希替尼又相继被欧洲ESMO指南，亚太肺癌指南和日本肺癌指南列为一线治疗推荐。https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20191012/e2890e170ded48cbba4d803f1ad4c28b.JPG奥希替尼——肺癌治疗总生存数据显著延长生存期
这次数据对巩固奥希替尼一线治疗的地位非常重要，因为延长总生存期，是判断抗癌药好坏的黄金标准。（二）对中国肺癌患者而言，奥希替尼并不陌生。甚至在它2017年3月正式在中国大陆上市之前，患者就已经非常熟悉它以前的小名：AZD9291。它是第三代EGFR靶向药物，用于EGFR突变的非小细胞肺癌治疗。中国有近一半的晚期腺癌患者都携带EGFR基因突变。https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20191012/7e248ef5f3984456ae71b25f1a962eda.JPG奥希替尼——肺癌治疗总生存数据显著延长生存期
最开始，奥希替尼是作为EGFR基因敏感突变患者的“二线治疗”，也就是患者使用一代靶向药（比如吉非替尼，埃克替尼）耐药后使用。患者对于一代药物耐药有多种原因，其中一半左右是由于出现了EGFR基因的T790M新突变，对于这些人，使用奥希替尼效果很好，远超化疗，因此成为医生和患者最重要的武器。（扩展阅读：肺癌新药泰瑞沙，凭啥以火箭速度在中国上市？）很快，专家就开始探讨一线使用奥希替尼的可能性。为什么要这么做？从理论上讲，奥希替尼可以做一代靶向药能做的所有事情，而且还有抑制T790M突变，突破血脑屏障等新功能。因此奥希替尼用于一线治疗，有潜在优势：
[*]可能延缓耐药，因为能一开始就抑制T790M突变发生。
[*]可能治疗脑转患者，因为药物能更好地进入大脑。
除此之外，用于一线治疗还有个优势，就是让更多患者获益，无论是科研价值，还是商业价值都很大。无论是临床试验中，还是真实世界研究，都发现超过75%的EGFR突变肺癌患者，在对一代药物耐药后根本用不上三代药物！真正能二线治疗中从奥希替尼获益的肺癌患者比例远比想象的少。https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20191012/64d419b02ab8480fb3313278bc657121.JPG奥希替尼——肺癌治疗总生存数据显著延长生存期
为啥呢？各种各样的原因，可能因为身体状态不好等不到二线，可能是耐药后没有发生T790M突变，也可能有T790M突变，但检测中没有测出来，等等。一线使用奥希替尼，患者状态更好，而且不需要测T790M突变，因此大大增加了适用患者的数量。看起来特别好，但以前很多专家对于把奥希替尼用于一线，还是非常犹豫，甚至抵触的。因为他们担心这样并不能延长患者寿命。对于初诊的患者，比较的不是一代和三代，而是下面两个方案：
[*]先用一代（或二代），耐药后用三代或其它药物。
[*]直接用三代，耐药后用其它药物。
一代药物使用后，耐药后有用三代药的可能，因此患者生存期应该是“一代+三代”效果的叠加。但如果一来就用三代药，能比“一代+三代”生存期更长么？这是非常合理的顾虑。而这次公布的数据，极大地打消了大家的这个顾虑。因为这次的对照组患者，如果出现耐药，而且有T790M突变，是可以使用三代药物的。这就和真实世界中的情况一样。因此，这次比较的其实就是一线“三代药” vs “一代药+三代药”。结果显示，一线使用奥希替尼确实显著降低了死亡风险。（三）总之，好药不一定要留到最后用，就像热菜不一定留到最后吃。随着奥希替尼总生存数据公布，现在最重要的两个科学问题是：1：三代药耐药后，如何选择最合适的药物？2：二代+三代的贯穿治疗生存期如何？能否超过三代？这俩都是目前最热门的研究方向。对于三代耐药后的治疗，已经有一些初步数据，看起来，化疗、靶向药、免疫药都会有用武之地。而先用二代，再用三代的治疗方法，正在研究中，我们只能拭目以待。目前在中国，有EGFR基因敏感突变的肺癌患者至少有六个药物可以选：一代的吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，和三代的奥希替尼。随着奥希替尼这次数据的公布，我相信很多医生会优先推荐三代药物，尤其是有脑转或一开始就有T790M突变的患者。但我相信，在很长时间内，中国都会是多个药物共存的情况。药物选择是个非常复杂的决定，需要综合考虑疗效、副作用、经济、医保等各种因素。比如，一代靶向药早已进入医保，无论原研还是仿制药都非常便宜，期待未来奥希替尼用于一线治疗能进入医保，让更多患者得到生存获益。
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